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发布日期：2024-07-18 作者：开博
轻易复发、传染，持久保存率低，这是白血病医治中久长以来面对的困难。固然跟着医学的前进，白血病医治获得了冲破性进展，CAR-T细胞医治和异基因造血干细胞移植为很多难治复发白血病患者带来生的但愿，但问题还没有被完全解决。临床医治中，部门接管CAR-T细胞医治的患者照旧呈现了复发，同时移植物抗宿主病（GVHD）等异基因造血干细胞移植相干的并发症会致使灭亡率升高。
若何将命悬一线的病人拉回来？浙江年夜学医学院从属第一病院、良渚尝试室的黄河传授团队设计了一种全新的CAR-T细胞医治序贯异基因造血干细胞移植一体化方案，将两种医治手段进行了强强结合，成功解决了传统医治方案遗留的多项困难。
北京时候4月25日，这项研究功效以“原创性论文”（Original Article）情势颁发在医学范畴顶级期刊《新英格兰医学杂志》上。浙江年夜学医学院从属第一病院、良渚尝试室的胡永仙传授、张明明副主任医师和浙江年夜学博士研究生杨婷婷为论文配合第一作者，黄河传授、胡永仙传授、王东睿研究员和上海雅科生物科技有限公司张鸿声传授为论文配合通信作者。
灵机一动 将危机化为起色
血液系统恶性疾病依照其细胞来历，可以分为B细胞肿瘤、T细胞肿瘤和髓系白血病三年夜类型。此中T细胞和髓系肿瘤恶性水平更高，也更轻易复发和转移。今朝，贸易化的CAR-T细胞医治也仅针对B细胞恶性肿瘤。CD7在多种T细胞肿瘤和30%的急性髓性白血病中高表达，是以备受研究者们存眷。
CD7份子在急性髓性白血病细胞中高表达
黄河传授团队在前期研究中开辟了靶向CD7的 CAR-T细胞，并经由过程临床研究验证其有显著疗效，但复发、传染的问题仍然存在，要想进一步提高患者持久保存率，必需再出新招。今朝医疗界的一个思绪是在CAR-T免疫疗法后，再桥接异基因造血干细胞移植巩固医治，但是在临床医治中，坚苦重重。
“移植手术的条件是要体内根基没有肿瘤细胞，还要摧毁体内的造血和免疫系统，所以传统的移植方案需要进步前辈行清髓性预处置化疗和移植物抗宿主病（GVHD）预防，所利用的化疗和免疫按捺药物具有较年夜毒性和副感化，同时会断根体内的CAR-T细胞影响其抗肿瘤结果。”黄河说。
同时这个进程对病人身体冲击也很年夜，就比如蛇矛短炮一阵轰鸣后，仇敌覆灭了，疆场也变废墟了，良多终末期病人纷歧定承受得了，就算病人过了年夜化疗这一关，后续的抗排挤反映医治会下降免疫力，增添传染风险。
临床提出问题，根本研究立马跟进。团队里的两支步队思惟一碰撞，提出了一个斗胆设法。
“部门患者在CD7 CAR-T医治后呈现严重的全血细胞削减和骨髓按捺。骨髓按捺原本是一个副感化，但假如能奇妙加以操纵，正好可以知足异基因造血干细胞移植的前提。”如许一来，就可以跳过清髓性预处置和移植物抗宿主病（GVHD）预防的中心环节，实现CAR-T免疫疗法和异基因造血干细胞移植的“无缝对接”。
实证研究 临床疗效更胜一筹
由此，团队设计了一种全新的CAR-T细胞医治序贯异基因造血干细胞移植一体化方案：CD7 CAR-T细胞在患者体内快速扩增，完全断根多药耐药的白血病细胞; 操纵患者接管CD7 CAR-T细胞医治后的骨髓按捺状况，避免allo-HSCT年夜剂量清髓性预处置化疗，直接回输统一供者来历的异基因造血干细胞；操纵CAR-T细胞断根CD7阳性正常T淋巴细胞的特点，无需免疫按捺剂便可必然水平上预防GVHD；患者体内延续存在的CD7 CAR-T细胞和造血干细胞移植后免疫重建的移植物抗白血病效应（GVL）配合预防白血病复发。这个方案一步到位，既让CAR-T细胞延续阐扬感化，又能削减化疗药物对人体的毒副感化。
CD7 CAR-T序贯异基因造血干细胞移植新系统
在随后的临床研究中，这一新方案收成了显著疗效。患者原本的全血细胞削减都获得有用恢复，可评估的患者除1例自体造血恢复外，其余均到达开博体育完全供者嵌合。一年随访病人的持久保存率到达68%，而拯救性化疗只有20%，同时，医治后的病人无需免疫按捺剂且allo-HSCT相干传染产生率显著下降。
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患者疗效和持久保存
“不但病人的造血功能恢复杰出，并且传染、复发、GVHD等常见并发症产生率较着降落。很年夜一部门的白血病患者都能合用这套方案而且从中受益。”黄河说。
来自绍兴的周年夜妈，本年68岁，白血病医治后再次复发，身体很是衰弱，做不了常规移植手术，原本已筹算抛却医治，来杭州接管了这套CAR-T细胞医治序贯异基因造血干细胞移植一体化方案后，不但恢复杰出，不消吃抗排异药，并且糊口质量有了很年夜提高，出院后还能帮手带孙子。
临床医治获得冲破性功效，再次回到根本研究，正所谓知其然知其所以然。团队进一步对方案背后的机制展开了深切研究。所有患者体内均能检测到CAR-T细胞，恰是它们持久阐扬感化，一向在尽力断根CD7阳性的肿瘤细胞，所以疾病获得了完全减缓。同时，持久存续的CAR-T细胞也断根了造血干细胞分化而来的CD7阳性T细胞，进而节制了GVHD。一系列研究从内源机制上注释了这套一体化方案结果显著的奥秘地点，为未来更年夜范围的临床实验打下根本。
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患者体内延续存在的CD7 CAR-T细胞
国际初创 被专家誉为“杭州方案”
团队初创的“强强结合”新方案为那些没法接管传统异基因干细胞移植的白血病患者供给了一种全新的医治选择，为更多终末期恶性血液疾病患者带来新的但愿，也为医学界摸索更有用的医治手段斥地了新的道路。
该一体化医治系统也因其怪异的设计和冲破性的疗效，在2023年12月第65届美国血液学年夜会（ASH）做口头陈述时被国际专家誉为“一石四鸟”的“杭州方案”：CAR-T细胞靶向断根肿瘤细胞；不需清髓性预处置化疗；无需免疫按捺剂预防GVHD；CAR-T持久存续与GVL配合阐扬预防肿瘤复发的感化。
法国马赛年夜学血液学研究所主任Didier Blaise传授在《新英格兰医学杂志》颁发同期述评：“研究功效为该范畴作出主要进献，由于该方案为那些没有任何其他医治选择的终末期患者供给了一种治愈性医治策略。”
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黄河说，此次的新功效也得益在团队此前的持久堆集，和多专业交叉融会、慎密协作，从根本研究、临床转化光临床利用的全链条式攻关冲破，“我们但愿不竭经由过程科学研究反哺临床研究，提出新的医治系统和方式，为病人带去生命的但愿。”
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