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发布日期：2024-07-17 作者：开博
在古希腊神话中，有一名名叫阿斯克勒庇俄斯的医神，手持蛇杖，具有治愈疾病和伤痛的神力，而在人体内，也有如许的“蛇杖”——T细胞。
T细胞，也被称为T淋巴细胞，是人体免疫系统中的首要细胞之一，在人体中，按照表达的T细胞受体（TCR），T细胞可以分为两类——αβ T细胞和γδ T细胞，别离表达受体αβ TCR 和γδ TCR。
虽然γδ T细胞被发现了良多年，但是，其受体组装模式和辨认抗原的模式至今仍未被充实理解，极年夜地阻碍了γδ T细胞在肿瘤免疫医治中的开辟和利用。
2024年4月24日，西湖年夜学生命科学学院周强课题组、施一公课题组助理研究员宿强，在Nature上合作颁发题为“Structures of human γδ T cell receptor–CD3 complex”的文章。该研究初次报导了两种经典的γδ TCR–CD3复合物的全长冷冻电镜布局，初次揭露了Vγ依靠的组装模式，为γδ TCR在配体辨认和T细胞激活的怪异性供给了主要看法。
论文截图
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07439-4
非典型T细胞：γδ T细胞
人体良多疾病，都源在免疫系统打了败仗或出了故障。
人体的免疫系统就像是一个健旺且机智的兵士，它能按照疾病因地制宜。T细胞介导的细胞免疫是这个兵士尖锐的兵器，它可抵抗入侵的病原体，直接杀死被传染的细胞，激活其他免疫细胞，调控免疫反映，而T细胞受体（TCR）就是帮忙兵士正确辨认外敌的雷达。
在T细胞这个大师族中，也有良多脚色，它们在人体免疫系统中各有分工。
此中，αβ T细胞是T细胞的首要构成部门，占T细胞总数的95%以上。假如把αβ T细胞比作T细胞军队里的“主力军”，那末γδ T细胞则是“特种兵”——含量少（在人外周血淋巴细胞中占1%-5%摆布）、反映速度快（γδ T细胞作为免疫系统第一道防地，可以快速启动先本性免疫反映）。
1980年月中期，γδ T细胞被发现，与αβ T细胞分歧，其受体由TCRγ和TCRδ两条链构成。γδ T细胞被发现已稀有十年，虽然含量少，但在细胞免疫中阐扬着要害感化，在是，科学家们不竭测验考试，想要看清这个非典型T细胞的受体事实长甚么样。
γδ T细胞与肿瘤细胞彼此感化体例
（Liu, Y., Zhang, C. Cells, 开博体育9(5), 1206. 2020）
欣喜的发现：γδ TCR–CD3复合物高分辩率布局
CD3是一种主要的白细胞分化抗原，几近存在在所有的T细胞概况。两类T细胞受体αβ TCR 和γδ TCR都可以和CD3份子构成TCR–CD3复合物。TCR–CD3复合物的旌旗灯号机制和受体辨认一向是范畴内的要害问题。
经由过程重组表达γδ TCR–CD3的6个组分，研究团队初次拿到了全长的γδ TCR–CD3复合物。看到在份子筛上均一且性质杰出的卵白样品，研究团队意想到，他们正在敲开γδ TCR布局生物学的年夜门！
颠末屡次尝试，在取得γδ TCR–CD3复合物的高分辩率布局后，研究团队发现了γδ TCR与αβ TCR的显著分歧——Vγ5Vδ1 TCR显现了史无前例的二聚体状况，而Vγ9Vδ2 TCR以单体的状况存在，其胞外域更矫捷。
人Vγ9Vδ2 和 Vγ5Vδ1 TCR–CD3复合物的冷冻电镜布局
这一欣喜发现，随后激发了研究团队更多的思虑：
Vγ5Vδ1 TCR的二聚体状况是不是是体外过表达带来的假象?
心理前提下，若也作为二聚体状况存在，那二聚体状况的意义是甚么？
为何分歧V区序列的γδ TCR–CD3复合物以分歧的寡聚化状况存在？
Vγ9Vδ2 TCR的胞外区要比αβ TCR更矫捷，这对γδ T细胞的激活会有甚么影响？
在两种经典的γδ TCR–CD3复合物布局中，发现了一团过剩的密度，近似在胆固醇份子，这与αβ TCR–CD3不异，其在γδ T细胞的激活中起甚么感化？
带着这些思虑，研究团队继续迈进。团队成员全数是布局生物学布景，但为领会答这些主要的科学问题，他们选择了一条布满挑战的道路——自学免疫学尝试手艺。
从第一批慢病毒转染系统的试探、第一次阳性细胞的挑选，到第一次流式数据的阐发、第一次荧光寿命成像显微镜的利用……他们不竭测验考试，不竭刷新、完美研究功效。
但是，当文章投出后，却在第一轮同业评断时遭到了很多质疑：分辩率不敷，对比组不敷，为范畴内带来的生物学看法不敷……
怎样办？面临质疑声，研究团队只有一个选择：直面问题，解决问题！
用时3个月，颠末无数次的克隆构建、卵白纯化、数据搜集处置、稳转细胞系的构建、T细胞激活尝试、流式染色阐发、FLIM-FRET尝试……终究他们取得了6个高分辩率布局，补齐了这项研究的最后一步。
全新的出发点：打开γδ T细胞布局免疫学年夜门
知其然，知其所以然。研究团队用强有力的证据，回覆了最初本身提出的疑问——
Vγ5Vδ1 TCR的二聚体状况是心理前提下存在的。研究团队操纵荧光寿命成像显微镜-荧光共振能量转移（FLIM-FRET）证实了细胞膜上Vγ5Vδ1 TCR复合物显现寡聚状况。
Vγ5Vδ1 TCR的二聚体状况对其辨认配体是必需的。研究团队构建了不变表达野生型Vγ5Vδ1 TCR（二聚体状况）或突变体Vγ5Vδ1 TCR（单体状况）的Jurkat细胞系，经由过程抗原呈提细胞和抗CD3抗体/抗CD28抗体进行了T细胞激活尝试，证实了二聚型的野生型Vγ5Vδ1 TCR对T细胞激活是必须的。
为何单体情势的Vγ5Vδ1 TCR没法启动T细胞激活？他们构建了CD1d-α-GalCer四聚体，应用流式细胞术测定了野生型Vγ5Vδ1 TCR（二聚体状况）和突变体Vγ5Vδ1 TCR（单体状况）连系配体能力的异同，猜测因为二价和单价连系模式的区分，致使突变体Vγ5Vδ1 TCR不克不及连系CD1d-α-GalCer四聚体，从而不克不及介导T细胞激活。
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野生型和突变体Vγ5Vδ1 TCR对配体的二价和单价连系模式
来自免疫学范畴的审稿人对这项研究工作赐与了高度评价。研究团队从布局动身，联用生物化学、免疫学、细胞生物学等多种手艺，系统地解析了γδ TCR–CD3复合物的高分辩率布局，揭开了γδ TCR怪异性质的面纱。同时，基在布局为免疫学家供给了看法，为γδ TCR更好地利用在细胞免疫医治添砖加瓦。
图片γδTCR–CD3复合物可以辨认在巨细和布局上分歧的配体。
这也是研究团队打开γδ T细胞布局免疫学年夜门的新出发点。将来，他们将继续行走在摸索γδ T细胞的道路上，一路等候发现更夸姣的风光！
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