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发布日期：2025-01-09 作者：开博
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论文显示，接管Skysona医治的67名患儿中，已有7名患儿不幸得血癌，此中6名患儿被确诊为骨髓增生异常综合征，1名患儿被确诊为急性髓细胞白血病（AML）。研究人员猜测，这些癌症病例可能与慢病毒载体有关。一种可能性是，添加到慢病毒中以驱动其携带的ABCD1高表达的壮大“启动子加强子”DNA 序列使载体更有可能在ALD中开启癌症基因。
2022年，美国食物药品监视治理局（FDA）核准基因医治明星企业蓝鸟生物（Bluebird bio）的基因疗法Skysona上市，用在减缓4-17岁得了初期勾当性脑肾上腺脑白质营养不良（cerebral ALD，cALD）的男孩的神经功能障碍进展。其仿单包括一个黑框正告：接管Skysona医治的患者中已有人患血液系统恶性肿瘤，包罗危和生命的骨髓增生异常综合征。这些癌症仿佛是慢病毒载体整合到原癌基因中的成果。
本地时候2024年10月9日，颁发在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一篇论文发现，利用Skysona的男孩中有10%后来得了血癌。
据《异基因造血干细胞移植医治脑型肾上腺脑白质营养不良中国专家共鸣（2023）》，肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy，ALD）是一种X连锁隐性遗传病，病发率为1/20 000-1/10 000），ABCD1基因是独一的致病基因，该基因位在X染色体上，是以年夜大都ALD患者是男孩。脑肾上腺脑白质营养不良是ALD中最严重的类型，常在儿童期藏匿起病，患者凡是在病发5-10年内灭亡。据《科学》（Science）报导，患者X染色体上的突变会致使脂肪聚积，从而粉碎神经细胞四周的绝缘层，致使癫痫爆发、掉明，并常常在20岁之前灭亡。
异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是医治cALD的有用方式。异基因造血干细胞移植后，cALD患者的持久总保存率为56%-90%。可是，只有20%的患者能找到匹配的供体。
Skysona的呈现意味着cALD不再无药可治。但是对患者家庭来讲，医治的选择依然是艰巨的——Skysona的价钱高达300万美元。“这类疾病成长得很是快，必需住手进展。”美国斯坦福年夜学医学院（Stanford University）的儿科血液学家Ami Shah说，“诚恳说，假如这是我本身的孩子，我不知道我会怎样做。”
Skysona是一款采取Lenti-D慢病毒载体的基因疗法，可以或许传递ABCD1基因导入患者的造血干细胞，灌注贯注回患者体内，从而增进可以或许表达功能性ALDP卵白的成熟单核细胞的发生。由波士顿儿童病院（BostonChildren'sHospital）的David Williams和麻省总病院（MassGeneral Hospital）的Florian Eichler带领的一项随机实验显示，32名具有ABCD1突变的男孩中有26名在接管润色细胞后平均6年没有严重残疾。
但2021年8月，Bluebird陈述称，在一项实验中，一位男孩得了骨髓增生异常综合征（MDS），有可能成长成白血病。2022年9月FDA核准Skysona时，又呈现了两例MDS病例。据前述10月14日颁发在NEJM的论文，接管Skysona医治的67名患儿中，已有7名患儿不幸得血癌，此中6名患儿被确诊为骨髓增生异常综合征，1名患儿被确诊为急性髓细胞白血病（AML）。今朝5例MDS患儿接管了干细胞移植医治，此中1名患儿由于移植物抗宿主疾病（GVHD）归天，还有1名患儿正在期待干细胞移植。今朝AML患儿依然保存，并对干细胞移植表示出杰出的反映。这项实验由蓝鸟生物援助。
蓝鸟生物讲话人暗示，平安监测委员会、FDA和患者组织之前就知道这些癌症病例，并反应在产物的黑框正告上。该公司在一份声明中暗示，已接管或正在斟酌利用Skysona的患者的福祉“是我们的重要使命”。
研究人员猜测，这些癌症病例可能与慢病毒载体有关。他们对6名患者进行了细胞阐发，发现慢病毒将遗传物资传递到基因组中，这些基因位在两个癌症基因中或四周，和其他可能配合驱动血细胞发展不受节制的基因中。“我们需要更好地领会生物学机制。”Williams说。一种可能性是，添加到慢病毒中以驱动其携带的ABCD1高表达的壮大“启动子加强子”DNA 序列使载体更有可能在ALD中开启癌症基因。《科学》报导指出，近似的慢病毒载体已被用在相干脑部疾病、遗传性免疫缺点病和镰状细胞病的基因医治，而不会引发癌症。
另外一个可能的身分是化疗类型。在此中6例癌症病例中，男孩们利用了氟达拉滨，而那些利用其他药物的人中只有一人得了癌症。
美国国立卫生研究院（NIH）心脏、肺和血液研究所的基因医治研究员辛西娅 邓巴 （Cynthia Dunbar）说，这些风险可能会迫使一些家庭转而选择更传统的骨髓移植。骨髓移植比曩昔更平安，但有可能呈现移植物抗宿主病或因服用免疫按捺药物而面对危和生命的传染。
Williams的团队但愿为ALD开辟一种更平安的基因疗法。他们正在斟酌设计病毒载体，使其基因仅在小胶质细胞中表达，而不是在所有血细胞中表达。但Williams说，到今朝为止，NIH谢绝为临床前研究供给资金。
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