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发布日期：2024-06-17 作者：开博
文 ｜ 《中国科学报》见习记者 江庆龄
“今朝因为没有已颁发的文章，简历比力寒酸简练，所以把我卒业答辩的PDF附上了，但愿徐教员能给一次面试的机遇。”2022年5月末，张衡给中国科学院上海药物研究所（以下简称上海药物所）研究员徐华强发了一封申请博后的邮件。摁下发送键的那一刻，张衡心里有些忐忑，由于他博士时代的工作还未清算成论文颁发——虽然他为了这个课题，花了6年时候才卒业。
“Thank you for your interest in our lab. We should arrange a lab meeting for you to presentation Next Tuesday, 6:30PM.”（感谢你对我们尝试室感爱好。我们放置下周二晚上6:30的尝试室会议，请你做陈述。）张衡很快收到了徐华强的回答。面试很顺遂，张衡插手了徐华强课题组。
2024年5月15日，张衡作为配合一作，在《天然》颁发了人生中的第一篇论文。这项由上海药物所徐华强课题组、杨德华课题组和临港尝试室蒋轶课题组合作完成的工作，在研究去甲肾上腺素转运体（NET）的进程中，初次在近原子分辩率上发现了由胆固醇和脂质介导的膜卵白同源二聚体构成机制，为细胞膜“脂筏模子”供给了目睹为实的根据。
《天然》论文截图
不测为27年前的假说供给了根据
人们很早之前就知道，细胞膜不但为细胞供给了一个相对自力的空间，也是其同外界沟通联系的窗口。在由磷脂双份子层组成的细胞膜上，散布着多种多样的卵白，这些卵白起到了“邮递员”的感化，保持着细胞和外界情况之间的交换。
这些“邮递员”是若何在高度活动的细胞膜上工作的？1997年，芬兰学者Kai Simons和Elina Ikonen提出“脂筏模子”，即细胞膜上存在一些布局致密、活动性较低的区域，这些区域由非凡的脂质构成，就像漂浮在水面上的竹筏一样，其内堆积着一些可以传递物资的非凡卵白质。
虽然有愈来愈多的证据证实了“脂筏模子”的正确性，但以往的研究手段均未能直接不雅察到这一布局，仍然有人发出疑问：“脂筏”真的存在吗？
“90后”张衡在摸索跨膜卵白布局的药理学意义时，不测为这个问题供给了一些参考。
之前报导的真核神经递质-钠协同转运体（NSS）卵白都为单体情势，张衡在冷冻电镜单颗粒数据处置进程中，发现NET年夜多“成双成对”，两两错位相依，一最先觉得是人工（artificial）的成果，后来经由过程分歧的样品制备体例发现，NET都显现二聚体的情势。分歧在常见的由卵白-卵白彼此感化构成的多聚体膜卵白，张衡不雅察到的二聚体布局显现出由胆固醇和脂质份子介导的“汉堡模子”——两个NET单体构成了汉堡的“面包”，分歧的脂质份子则组成了中心的“菜”和“肉”。
人源NET二聚体别离与底物和六种抗抑郁药物复合物的代表性布局
致密摆列的脂质份子、依靠脂质的卵白质，很好方单合了“脂筏模子”的界说。进一步，团队操纵单颗粒冷冻电镜手艺，取得了人源NET同源二聚体别离与底物连系、无底物连系，别离与6种抗抑郁药物连系共8个高分辩率布局。
生化细胞尝试证实，较单体布局，NET二聚体布局能更加高效地转运神经递质。另外，与分歧的抗抑郁药物连系时，NET揭示出与其他转运体的较着差别，如马普替林对NET的亲和力是血清素转运体的520倍，而尼索西汀对NET的亲和力是多巴胺转运体的576倍。这些发现为抗抑郁药物研发供给了主要的布局根本和药物设计参考。
2023年教师节此日，他们完成了论文，投稿给《天然》编纂部。本年5月15日，论文正式上线。
“编纂和审稿人都对我们不雅察到的近似‘脂筏’的二聚体布局很是感爱好。”张衡弥补，“可是我们获得的近似‘脂筏’布局还不敷年夜，方向在报酬摹拟的状况，我们后面在测验考试做更年夜的、更接近天然状况的‘脂筏’布局。”
供给给《天然》编纂部的候选科学插图，Zihao Li设计，胡蝶意象由崔娜娜供给。（胡蝶兰意味NET 同源二聚体，白色花瓣暗指 NET单体。中心的黄色唇瓣取代胆固醇和脂质份子。落在花朵上的胡蝶意味选择性靶向药物，胡蝶同党装潢着抗抑郁药物的化学布局。）
“转运”的转运体研究
NET属在单胺类转运体（MATs）家族，与同家族的血清素转运体（SERT）和多巴胺转运体（DAT）配合调控神经突触神经递质的浓度，保持体内神经递质的均衡。此中NET可以或许把过量的去甲肾上腺素和多巴胺进行收受接管，避免人们持久处在亢奋状况。
因为其在神经递质传递中的主要感化，MATs是精力刺激剂和抗抑郁药物的首要靶点。在曩昔的近70年，MATs与抑郁症病理学的联系关系从药理学、遗传学、份子生物学和临床研究等多个角度被证开博体育实，单胺假说也曾主导了近几十年抗抑郁药物的研发。
诸多研究注解，NET的功能异常同多种精力疾病相干，如抑郁症、焦炙症、留意缺点多动障碍和帕金森病等。
“我博士时代的课题和转运体相干，做一个转运体的布局是我的小我欲望，蒋轶教员经由过程徐教员问我有无意愿一路做神经递质相干的转运体，我们一拍即合。”张衡告知《中国科学报》。
但是，徐华强团队以往其实不存眷转运体，这几近是一个“从头最先”的项目。值得一提的是，从肯定选题到论文上线，仅耗时15个月。当被问和尝试何故如斯敏捷推动时，徐华强总结了3个缘由。
起首是张衡“心灵手巧”。
NET是一类高度动态化的跨膜卵白，一共有12个疏水跨膜布局域，包括了底物连系区域、外向通道和内向通道，在运输神经递质的进程中，触及细胞膜表里通道的瓜代开放。同时，卵白膜表里的区域都很少，难以操纵以往的方式对其进行定位。再加上在前期样品处置的进程中，触及把卵白从细胞膜上分手的步调，很轻易丢掉主要的信息。
为此，张衡引入了脂质纳米盘的方式。纳米盘是由磷脂和膜支架卵白颗粒组装而成的盘状磷脂双份子层，可以摹拟自然的磷脂双份子层膜情况。在纳米盘的情况中，NET的二聚体布局清楚可见。
NET二聚体布局
其次是尝试室前期在根本研究和手艺方面的堆集。
徐华强团队持久致力在神经递质受体的布局与功能研究。2013年以来，前后在5-羟色胺受体、多巴胺受体、阿片受体等系列受体的布局和辨认机制等方面获得了系列进展。
尝试室也相对应地成长了新手艺。好比这项研究中，文章配合一作、蒋轶课题组在站博士后殷裕玲经由过程NanoBiT交联手艺（俗称“纳米钩”），进一步验证了NET在细胞膜上偏向在构成同源二聚体布局。这项手艺的发现者为徐华强的博士研究生——现已成为上海药物所研究员的段佳。
最后，有很是“给力”的合作火伴。
第一次投稿以后，几位审稿人都建议团队弥补转运体和药物之间连系力的尝试，从而更直不雅地描写药物对分歧转运体亲和力的差别。
“我们一最先采取了一种间接丈量连系力的方式，但整整两个月时候没有拿到使人满足的数据。”张衡回想，“后来我们联系了杨德华教员，他们操纵放射性同位素标识表记标帜手艺，一个月时候我们就清算修回了。”
“布局生物学的竞争很是剧烈，所以必需充实操纵好尝试室和研究所的平台。”徐华强弥补，“我相信经由过程这段履历，张衡可以或许更加深入地舆解找寻可以或许‘强强结合’的合作者，也是科学研究的主要构成部门。”
斥地尝试室新标的目的
今朝徐华强团队环绕转运体，展开了一些与布局药理学相干的工作。
“我其实一最先没想到张衡可以把NET的布局做出来，可以说是超越了我的预期。”在徐华强看来，张衡是一个很有主见、可以或许自立展开选题的学生。“我们尝试室本来首要做的是GPCR，张衡插手后也最先存眷转运体。他给尝试室斥地了一个很好的标的目的。”
介入工作的部门人员，从左到右别离为张超、代安涛、杨德华、徐华强、张衡、吴灿荣、胡雯。
徐华强团队的成员揭示出一些共性——想要把工作做好的自我内驱力、不惧坚苦的自傲。
“徐教员会给我们自由摸索的空间，也会站在我们的角度帮我们降服科研中的坚苦。”张衡感伤，虽然插手课题组的时候不算很长，在尝试室整体空气的影响下，他可以或许加倍专注在科研自己。同时徐华强极强的履行力，也带动实在验室的每一个人进步。
潜移默化间，张衡的步履力也提高了。现在他正迎来阶段性的“收成期”，除方才上线的《天然》论文，多个课题组合作的基在单胺类转运体布局设计的小份子化合物研究正在清算成果，还有一篇文章已投稿。
“上海药物地点神经药理范畴有很是好的积淀，我们尝试室也做了系列中枢神经递质相干受体的工作。张衡和其他的学生自力以后，假如对这些科学问题感爱好，我也很等候他们展开下一代药物份子研究，把研究地点神经系统疾病范畴的传统延续下去。”徐华强相信，相互尊敬、自由摸索的尝试室文化，也能够同科学摸索一样，继续传递下去。
相干论文信息：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-07437-6
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