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发布日期：2024-10-26 作者：开博
氯胺酮由于临床上不测发现具有快速抗抑郁结果，让科学家们看到了研发高效抗抑郁药物的但愿。而氯胺酮的“前半生”是麻醉剂或福寿膏“K粉”，它带给人类最年夜的挑战在在，人们可否正确掌控氯胺酮抗抑郁的焦点机制。
氯胺酮的脑区特异性感化。（课题组供图）
8月9日，《科学》杂志刊发浙江年夜学医学院脑科学与脑医学学院传授胡海岚团队最新研究功效，研究团队为氯胺酮的抗抑郁“线路”完成了一块主要的“拼图”。这项功效与团队之前的研究构建起之外侧缰核NMDA受体为焦点的氯胺酮抗抑郁理论，这将为临床上氯胺酮的用药策略和新型药物的研发供给理论指点。
胡海岚团队研究发现，氯胺酮在进入抑郁年夜脑后，特异性地靶向了年夜脑中的“反奖赏中间”——外侧缰核脑区（开博体育LHb），该脑区神经元上的NMDA受体是氯胺酮起效的初始靶点。研究团队论述了脑区特异性现象背后的神经学根本，并界定了神经旌旗灯号从外侧缰核到海马脑区的上下流关系。
一种份子若何“锚定”一个脑区
已有研究注解，氯胺酮首要是经由过程连系神经元上的NMDA受体而起效的。也就是说，氯胺酮的首要份子靶点是NMDA受体。氯胺酮是同步感化在全脑，仍是起首感化在个体脑区？这在学术界还没有定论。
论文第一作者、浙江年夜学博士后陈敏介绍，他们设计尝试，测验考试在抑郁小鼠的腹腔打针氯胺酮，不雅察小鼠年夜脑在短时候内产生的转变。“在几分钟到一两个小时的时候标准内，外侧缰核的神经元活性呈现了显著降落；但让人惊奇的是，海马和皮层等其他脑区的神经元活性几近没有任何改变。”
不管是体外脑片不雅察仍是在体电心理记实，都显示外侧缰核是最早响应的脑区。“这申明氯胺酮对NMDA受体的感化显现脑区特异性，而不是同步感化在多个脑区。最早响应的脑区标记着它与氯胺酮有更直接的彼此感化。”胡海岚说。
作为一种有机小份子，氯胺酮怎样会做出“选择”从而在特异脑区起效呢？研究团队对照不雅察了抑郁症小鼠中的外侧缰核和海马两个脑区。
“NMDA受体是一种离子通道，它们在神经元活跃时开放。”论文第二作者马爽爽博士介绍，而氯胺酮的靶向位点在离子通道的内部，在神经元活跃NMDA受体打开时，氯胺酮才能乘隙而入。是以它的阻断具有勾当性依靠的特点。”尝试显示，抑郁年夜脑外侧缰核神经元的勾当性较着高在海马椎体神经元，这致使了氯胺酮有更多的机遇连系阻断外侧缰核的NMDA受体。研究人员还测验考试调理两个脑区的神经元的勾当性，成功逆转了它们对氯胺酮的敏感水平。
细察两个脑区神经元的突触，研究人员还发现一处分歧：外侧缰核神经元的突触外NMDA受体贮备较着小在海马神经元。研究团队认为这意味着少许的氯胺酮就可以“笼盖”外侧缰核的NMDA受体，从而表示出更高的“阻断效力”。
由此，关在氯胺酮的脑区特异性机制，胡海岚团队指出其背后有多重的神经学根本：它是由氯胺酮勾当依靠的药物特征、分歧脑区神经元的勾当性凹凸和分歧脑区突触外NMDA受体的贮备等多种身分配合介导的。
谁在上游，谁鄙人游？
对氯胺酮抗抑郁感化的焦点机制，不但需要有份子靶点的描写，更需要在神经环路层面揭露初始靶点，特殊是上游和下流的关系。
已有的研究提醒，除外侧缰核，还其他的脑区也介入了氯胺酮的抗抑郁感化。但没有现成的证据注解谁是主因。对此，研究人员设计了一组尝试：特异性局部敲除小鼠外侧缰核神经元的NR1（NMDA受体的亚基），氯胺酮就不再具有快速抗抑郁的行动学结果。对这只小鼠一样进行氯胺酮腹腔打针，它的海马区的五羟色胺和BDNF没有呈现较着的升高。
这一尝试注解，“外侧缰核是氯胺酮感化的肇端脑区，其在海马引发的反映极可能是作为下流反映介入了氯胺酮的抗抑郁感化。”胡海岚注释说。假如把氯胺酮在脑内的感化路径比作是打保龄球，外侧缰核神经元的NMDA受体就是此中的“1号球瓶”，氯胺酮在推倒“1号球瓶”后触发了其他“球瓶”的系列反映。
等候更系统周全的注释
“氯胺酮为人类熟悉和霸占抑郁症供给了一把钥匙。”自本世纪氯胺酮快速抗抑郁结果被发现以来，学术界出现了年夜量氯胺酮抗抑郁机制的研究。胡海岚研究团队是此中特点光鲜的一支，她们首创了全新的研究视角，构建了之外侧缰核NMDA受体为焦点的氯胺酮抗抑郁理论系统。
2018年，胡海岚研究团队在《天然》发文论述氯胺酮快速抗抑郁的脑机制，初次将抑郁症与外侧缰核的簇状放电联系起来，指出氯胺酮能经由过程连系外侧缰核神经元上的NMDA受体按捺簇状放电；2023年研究团队再次在《天然》发文，阐释氯胺酮长效抗抑郁的脑机制，指出氯胺酮怪异的“嵌入式”感化机制促进了其药效延续时候远高在其半衰期。此次《科学》的论文则致力在回覆脑区特异性机制和药物感化的上下流关系，这为完全理解氯胺酮抗抑郁机制添加了一块主要“拼图”，为氯胺酮的临床用药和新型抗抑郁药物的研发革新供给了理论指点。
在理解氯胺酮的抗抑郁机制方面，学术界今朝首要有两种主流的学说：一种是“去按捺”假说，认为抗抑郁是因为年夜脑中的“乌云”被遣散了，氯胺酮是经由过程按捺了脑内过度激活的“刹车”从而减缓抑郁情感的；而另外一种是“神经可塑”假说，认为抗抑郁是因为增添了让年夜脑欢愉的物资或毗连，氯胺酮能促发年夜脑发生更多利在神经发展和成立突触的物资。
胡海岚最新的这项研究，一方面为外侧缰核在“去按捺”进程中的焦点感化供给了直接的尝试证据；另外一方面也不否定神经可塑性的影响，并进一步界定了外侧缰核脑区和其他脑区的神经可塑性转变在抗抑郁路径上的前后联系。“这一工作将以上两种假说天然地联系在一路，也为以往氯胺酮研究中发现的多种机制供给了更加同一的注释。”胡海岚说。
2018年以来，胡海岚研究团队的研究也激发了临床上的存眷与跟进。上海瑞金病院和北京301病院操纵DBS按捺缰核放电，测验考试对13例难治型抑郁患者进行医治，此中11例获得了显著的疗效。“临床上的反馈进一步撑持了我们之外侧缰核为焦点的抑郁症新理论，也加倍鼓励我们继续深切摸索焦点机制，为人类终究霸占抑郁症而尽力。”马爽爽说。
相干论文信息：
https://science.org/doi/10.1126/science.ado7010
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