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发布日期：2024-10-25 作者：开博
7月31日，中国科学院上海药物研究所研究员杨伟波课题组与上海交通年夜学传授张健课题组、浙江年夜学传授徐晓军课题组合作，实现了一类年夜环磺酰胺化合物的设计与合成，并从中发现了靶向缄默信息调理因子3（SIRT3）的抗帕金森病（PD）先导化合物，为PD医治供给了新思绪。相干研究颁发在《德国利用化学》。
PD是仅次在阿尔兹海默症（AD）的第二年夜神经退行性疾病，持久风险中老年人的身体健康，并呈现必然的年青化趋向。因为病发机制还没有定论，当前PD的医治药物很是有限，药物靶点首要局限在中枢多巴胺能系统，同时持久利用这些药物也会带来诸多副感化。科学家们火急需要寻觅新的骨架份子和新的感化靶点，推动抗PD药物研发。
SIRT3是Sirtuins家族的成员，该家族属在NAD+依靠的III类组卵白去乙酰基酶。愈来愈多研究注解，SIRT3的上调在各类PD模子中显示出神经庇护感化，但能用在PD医治的高活性、低毒性SIRT3小份子冲动剂仍未见报导。
研究团队经由过程仿生模块化策略和配体介导的钯催化C(sp3)–H活化年夜环化方式，设计并合成了一类全新骨架的年夜环磺酰胺类化合物。虚拟挑选和生物活性测试注解，部门年夜环磺酰胺化合物可以有用激活SIRT3。同时，研究人员在小鼠模子中证实了化合物具有医治PD的潜力。
年夜环磺酰胺类抗PD先导化合物的发现。图片由杨伟波课题组供给
此中，化合物2a可以有用断根PD细胞模子中过表达的α-突触核卵白。在小鼠行动学上，化合物2a可以显著改良模子小鼠的活动功能障碍，且可以或许剂量依靠性提高小鼠黑质多巴胺能神经元数目。基因缄默尝试成果显示，化合物2a的PD医治感化与SIRT3密不成分，多是经由过程激活SIRT3来到达医治结果。
相干论文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202412296
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